Los resultados de un estudio, publicado en la revista ‘Nature Medicine’, se han convertido en el eje del accionar de diversos grupos de investigación del mundo en la búsqueda de un tratamiento o, mejor aún, de un mecanismo de prevención de la enfermedad de Alzheimer.
Una paciente que, pese a tener el gen de la enfermedad, tiene otro gen que la protege abre un camino de esperanza para futuras generaciones, como reportan investigadores en un artículo de Nature Medicine.
En el artículo científico titulado “Reporte de un caso de resistencia al Alzheimer autosómico dominante en un homogocito APOE3 Christchurch”, los investigadores describen el caso de una paciente que tiene la mutación paisa, en el gen de la PS1, que causa la afección, pero también tiene otra mutación en otro gen que ha impedido que la desarrolle.
“Cuando la vimos por primera vez, hace seis años, estaba sana, aunque el estudio genético determinó que era positiva para la mutación paisa (PSEN1 E280A) que sobreproduce amiloide-β42 (Aβ42) y causa la enfermedad a muy temprana edad. La primera sorpresa era que estuviera viva, porque los portadores de la mutación mueren a la edad de los 60 años, más o menos. Lo otro, que estuviera asintomática, cuando en promedio los problemas de memoria comienzan a los 44 años”, explica el doctor Francisco Lopera, profesor titular de la Universidad de Antioquia (UdeA), coordinador del Grupo de Neurociencias de Antioquia (GNA) y director del programa API Colombia.
Una de las conclusiones del grupo investigador, del que hacen parte los colombianos Francisco Lopera, Joseph Arboleda y Yakeel T. Quiroz, y otros investigadores del Massachusetts General Hospital, en Boston, y del Banner Alzheimer’s Institute, en Phoenix, es que la paciente tenía que estar protegida, y por eso le propusieron vincularse al proyecto Colbos y viajar a Boston (Estados Unidos) a realizarse radiografías, medición de la proteína β-amiloide y tau, estudio genético y otros chequeos, en donde descubrieron que, efectivamente, era portadora de otra mutación, pero esta vez protectora.
La secuenciación del exoma completo corroboró su mutación PSEN1 E280A y reveló que tenía dos copias de la mutación rara de Christchurch (APOE3ch), una sustitución de arginina a serina en el aminoácido 136, que la protegía del Alzheimer.
“Nos encontramos con un ser excepcional que tenía en su biología la enfermedad y la cura al mismo tiempo. Se abre una puerta para seguir investigando hasta lograr, por ejemplo, que los pacientes puedan recibir una terapia génica para retrasar el inicio de la enfermedad por 30 años, que suele ocurrir a partir de los 65 años en la variedad de Alzheimer esporádico. Al poder retrasar el inicio hasta los 95 años, eso es prácticamente la cura de esta condición”, indicó el doctor Lopera.
Así, actualmente, diversos equipos de investigación y laboratorios en el mundo trabajan en esa dirección, siguiendo esta pista, en busca del desarrollo de moléculas que imitan el efecto de la mutación que presenta la paciente, quien actualmente tiene 76 años y ya ha manifestado demencia leve.
Trabajo de 35 años
Este resultado que se describe en Nature Medicine (2019) no es un caso aislado. Responde a un trabajo de investigación, riguroso y dedicado, que empezó hace más de 35 años y que la misma revista científica en octubre de 1996 reseñaba en un artículo que reportaba el hallazgo de familias antioqueñas que tenían la mutación E280A presenilina 1, a la que se llamó ‘mutación paisa’, que causa una forma común de Alzheimer de inicio temprano, asociada también a niveles elevados de péptidos β-amiloides (Aβ) que terminan en el residuo 42 (Aβ42).
Precisamente, el doctor Lopera, médico neurólogo, comenzó a inquietarse por este tema cuando llegó a su consultorio una paciente con apenas 47 años y problemas de demencia, en 1985. Entonces, junto con la doctora Lucía Madrigal, iniciaron un arduo trabajo de investigación y seguimiento, y con tres pacientes lograron la construcción de los árboles genealógicos de sus familias, incluyendo a más de mil personas y detectando 86 casos afectados.
Sus resultados, que fueron parte también de una publicación en la revista Acta Neurológica Colombiana y en medios de comunicación de España y otros países, reportaban un inicio temprano de la enfermedad, en promedio a los 47,1 años y una duración de ocho años, con un fallecimiento antes de los 60 años en la mayoría de casos.
Estas familias de Yarumal, Angostura, Ituango, San Andrés de Cuerquía, Dabeiba, Anorí, Olaya y otros municipios de Antioquia, con más de 6 mil herederos, que han participado en estudios de investigación, comparten varios apellidos, lo que hace suponer que tienen un parentesco importante.
Sobre la causa, el científico de la UdeA habla del efecto fundador, que ocurrió hacia 1745 cuando algún colono europeo vino a esta región, trajo la mutación y la sentó acá. “Creemos que vienen de un ancestro común europeo, aunque actualmente no hay en Europa familias con esa mutación identificada, solo las hay en Antioquia”, anota.
“Llevamos 35 años en relación con ellos. Son como nuestras familias. Aunque aún no hemos encontrado una solución, ellos confían en que los podemos acompañar, ayudar, brindar los tratamientos paliativos que hoy existen y educar en el conocimiento del Alzheimer”, agrega el doctor Lopera.
Todos estos años de relación también han permitido desmitificar muchos conceptos y romper paradigmas; por ejemplo, algunos ancestros llegaron a pensar que eran víctimas de una maldición o maleficio. Hoy saben que no es así, que es un gen que se hereda y se transmite de generación en generación, e, incluso, algunos miembros de las familias participan en ensayos clínicos con moléculas que permiten ‘limpiar’ el cerebro de amiloide.
El estudio continúa
Desde el GNA, en colaboración con el laboratorio Genentech/Roche, el Instituto Banner de Arizona y el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos, se adelanta la Iniciativa para la Prevención de la Enfermedad de Alzheimer (API Colombia). Esta inició en diciembre de 2013 y finalizará en 2022, entre otras cosas, para “evaluar la eficacia de un tratamiento antiamiloideo que se aplica en personas sanas de 30 a 60 años, con antecedentes genéticos que los hacen estar en alto riesgo de desarrollar la enfermedad”, señala la UdeA en un comunicado.
“Usamos un medicamento experimental, que limpia el cerebro de amiloide, una de las dos ‘basuras’ que se depositan allí (la otra es tau). Queremos hacer más estudios incluyendo no solamente a los miembros de esta familia, sino a quienes presentan otras mutaciones de prenisilina 1 que hemos identificado en el país”, expresa el doctor Lopera.
Con la campaña “Buscamos prevenir el Alzheimer” invitaron a quienes tenían un familiar con pérdida grave de memoria o con Alzheimer de inicio antes de los 60 años a comunicarse con el GNA. Más de mil personas respondieron y enviaron una muestra de sangre, y al hacer el estudio genético, 8 tenían la mutación paisa, y fueron vinculadas con sus familias a la API Colombia, para un total de 252 voluntarios de un presupuestado de 300. Con las demás muestras se logró la descripción de 10 mutaciones más, diferentes, en prenisilina 1.
“Es decir que Colombia está lleno de familias con Alzheimer hereditario precoz. Por eso, nuestro plan para los próximos 10 años es invitar a todos los miembros de esas familias a participar en estudios de prevención primaria y secundaria, para evitar que les dé la enfermedad. Esto porque la forma genética es la única variedad en la que se puede saber quién se va a enfermar a futuro, y prevenirlo”, dice el doctor Lopera.
Con esa misma premisa, el científico llama la atención sobre la posibilidad de que la gente done su cerebro y para ello tienen un Banco de Cerebros, con órganos donados por familiares de pacientes con diversas enfermedades neurodegenerativas. “La gente no se imagina su valor en investigación. Es una oportunidad única para sacarle secretos a ese cerebro, para encontrar la solución de la enfermedad”.
Hablemos sobre Alzheimer
La Organización Mundial de la Salud (OMS) resalta que “la enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia: representa un 60-70% de los casos”. La demencia afecta a nivel global a unos 50 millones de personas y cada año se registran cerca de 10 millones de nuevos casos.
Descrita por primera vez en 1906 por el neurólogo alemán Alois Alzheimer, es una enfermedad neurodegenerativa del cerebro, en la que las neuronas empiezan a morir y la persona a perder sus facultades mentales, comenzando por la memoria, lo que afecta su vida familiar, laboral y social; pierde la autonomía y la independencia; y requiere de cuidadores y supervisión.
Puede tener una duración de 10 a 15 años, y si bien no se conoce la causa, en un 1% de los casos tiene formas genéticas, como las que se han descubierto en Colombia, y que podrían llevar a hallar una alternativa para prevenir o retrasar su aparición, ya que hoy no existe en el mundo un tratamiento que pueda curar o prevenir el Alzheimer.
Hasta ahora se han identificado tres genes de causalidad: el gen de la proteína precursora de amiloide en el cromosoma 21, el gen de la presenilina 1 en el cromosoma 14 y el gen de la presenilina 2 en el cromosoma 1. Esos tres genes, cuando tienen mutaciones, son los responsables del Alzheimer hereditario.
